Λίγα χρόνια αργότερα, έπαιξε ένα πολύ διαφορετικό είδος παρίας, το 1993 Τι τρώει ο Γκίλμπερτ Γκρέιπ. Στον πρωταγωνιστικό ρόλο, ο Ντεπ εξερεύνησε την απομόνωση της ζωής σε μια μικρή πόλη, ενώ προσπαθούσε να κρατήσει την κοινωνικά αποξενωμένη οικογένειά του στη ζωή.

Το 2003 ο Ντεπ έπαιξε τον ρόλο του Καπετάνιου Τζακ Σπάροου, ενός πειρατή που εμπνεύστηκε από τον ρόκερ των Rolling Stones, Κιθ Ρίτσαρντς.

Παίρνοντας τον εμβληματικό ρόλο που έπαιξε για πρώτη φορά ο Τζιν Γουάιλντερ στο κλασικό του 1971, ο Ντεπ έφερε το χαρακτηριστικό του στυλ στον ρόλο του Willy Wonka στο ριμέικ του 2005.

Ως ο δολοφόνος «δαιμόνιος κουρέας της Fleet Street», ένας εκδικητικός Ντεπ έδωσε νέο νόημα στο ξυράφι - και απέσυρε μια γενιά λάτρεις του κινηματογράφου από τις κρεατόπιτες για πάντα με την ερμηνεία του το 2007.

Ως ο Τρελός Καπελάς στην προσαρμογή του κλασικού παιδικού βιβλίου του Lewis Carroll το 2010, το καλειδοσκοπικό μακιγιάζ και η περούκα με φράουλα του Ντεπ τον άφησαν ουσιαστικά αγνώριστο.

Δημιουργία: Peter Mountain/©Warner Bros. Εικόνες/Συλλογή Ευγένειας Everett

Ως Wolf στη μουσική παράσταση του 2014 στα σκοτεινά παραμύθια των Brothers Grimm—συμπεριλαμβανομένων, φυσικά, Κοκκινοσκουφίτσα—Ο Ντεπ φαινόταν μεγάλος και κακός, με λίγη βοήθεια από μια σειρά από προσθετικά αυτιά και μουστάκια.

Δημιουργία: Warner Bros. Εικόνες/Συλλογή Everett

Να παίξει τον διαβόητο μαφιόζο της Βοστώνης James 'Whitey' Bulger το 2015 Μαύρη μάζα, Ο Ντεπ αγκάλιασε την ανδρική φαλάκρα (με τη βοήθεια του συνεργείου του στο μακιγιάζ του, φυσικά) ενώ διοχέτευε τη σαγηνευτική αισθητική της δεκαετίας του '70 του βασιλιά.