Muutamaa vuotta myöhemmin hän soitti hyvin erilaista hylkiötä, vuonna 1993 Mitä Gilbert Grape syö. Nimiroolissa Depp tutki pikkukaupungin eristyneisyyttä yrittäessään pitää sosiaalisesti syrjäytyneen perheensä pystyssä.
Vuonna 2003 Depp otti Rolling Stonesin rokkari Keith Richardsin inspiraation saaneen kapteeni Jack Sparrow'n roolin.
Otettuaan ikonisen roolin, jonka Gene Wilder esitti ensimmäisen kerran vuoden 1971 klassikossa, Depp toi oman tyylinsä näyttelemään Willy Wonkaa vuoden 2005 remakessa.
Murhanhimoisena "Fleet Streetin demoniparturina" kostonhimoinen Depp antoi partaveitselle uuden merkityksen – ja käänsi elokuvan ystävien sukupolven ikuisesti luopumaan lihapiirakoista vuoden 2007 roolistaan.
Hullun hatuntekijänä vuonna 2010 Lewis Carrollin lasten klassikosta Deppin kaleidoskooppinen meikki ja mansikkaperuukki jättivät hänet käytännössä tunnistamattomaksi.
Luotto: Peter Mountain/©Warner Bros. Kuvat/Everett-kokoelma
Wolf vuonna 2014 musikaaliottelussa Grimmin veljesten synkistä saduista – mukaan lukien tietysti
Pieni Punahilkka– Depp näytti sekä isolta että pahalta, mutta korvaproteesit ja viikset auttoivat.Luotto: Warner Bros. Kuvia/luvalla Everett Collection
Esittää pahamaineista Bostonin mafiosoa James 'Whitey' Bulgeria vuonna 2015 Musta Messu, Depp hyväksyi miesmallin kaljuuntuman (tietysti meikkiryhmänsä avulla) kanavoiessaan kuninkaan 70-luvun hämärää estetiikkaa.